Poli(ADP-ribóz) polimeráz-2 depléció hatása az SREBP fehérjék által vezérelt génexpresszióra

A poli(ADP-ribóz) polimeráz-2 (PARP-2) enzimről, amelyet eredetileg a DNS hibajavítás egyik enzimeként írtak le, csoportunk kimutatta, hogy jelentős metabolikus szereppel bír. A PARP-2 depléciója a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor gamma, illetve a SIRT1 metabolikus regulátorok aktivitásának a megváltoztatásán keresztül a szervezetben megnő a lipid oxidáció mértéke a harántcsíkolt izomban és a májban.
A májban lezajló további metabolikus változások vizsgálatára microarray kísérleteket végeztünk el. A microarray kísérletekben a koleszterin bioszintézis egyes génjeinek az expresszió növekedését tapasztaltuk. A gének részletes vizsgálata arra utalt, hogy az SREBP enzimek túlzott működése lehet a jelenség hátterében. Vizsgálatokhoz HepG2 sejtvonalakat használtunk, melyekben a PARP-2-t shRNS technikával csendesítettük (shPARP-2), illetve egy kontroll sejtvonalat alkalmaztunk (scPARP-2).
Kimutattuk, hogy a PARP-2 csendesítés hatására megnő az SREBP-1 és -2 expressziója mRNS és fehérjeszinten. Az expresszió növekedés promóter szintű hatásra utalt, ezért megvizsgáltuk az SREBP-1 és -2 promóterének aktivitásának változását PARP-2 depléció hatására luciferáz riporter assaykben. A PARP-2 depléciója mindkét promóter aktivitásának indukcióját okozta. Úgy tűnik, a PARP-2 az SREBP-1 és -2 promóterének aktivitását gátolja a SIRT1 promóteréhez hasonlóan.
Sejteken nyert eredményeinket állatkísérletekben is megerősítettük. Éheztetett PARP-2+/+ és -/- egerek májában vizsgálatuk az SREBP-1 és -2, illetve a HMG-CoA oxidáz és reduktáz expressziót. A PARP-2-/- egerekben mind a négy gén expressziójának jelentős növekedését tapasztaltuk, ami egybevág a sejteken nyert eredményekkel. Eredményeink a PARP-2 és a lipid metabolizmus egy újabb fontos kölcsönhatását tárták fel.